Теории старения. Часть первая

Подробный материал опубликован в четвертом номере журнала Les Nouvelles Esthétiques за 2017 год


Теория феноптоза


В 1884 году одной из первых была предложена теория запрограммированной смерти (феноптоза). Ее автор, немецкий биолог, Август Вейсман полагал, что старение — это полезное свойство вида, обеспечивающее смерть организма, утратившего способность размножаться, но способного конкурировать с потомками за пищу и пространство. Другими словами, лишь оставленное потомство имеет эволюционный смысл, тогда как дальнейшая жизнь родителей эволюционно бессмысленна. Теория феноптоза получила развитие в XX веке. Один из примеров — теория апоптоза выдающегося российского биохимика, академика Владимира Скулачева.

Апоптоз, в отличие от некроза, — механизм ненасильственной смерти клетки. Эту «программу самоубийства», по мнению Скулачева, можно научиться отменять. Причины, активирующие программу (академик считал их связанными со свободными радикалами и повреждением митохондрий), еще предстоит изучить. Сам процесс самоликвидации способен реализовываться на уровне клетки и организма в целом, при этом — полагал Скулачев — смерть наступает, когда отмирает клеток больше, чем рождается. Достигается критический порог дисбаланса и функционирующие экто- и эндодермальные ткани замещаются соединительной тканью.

Гены смерти


Чтобы найти и изучить гены старости, биологи пользуются методами «выключения функции» (loss of function) и «сверхактивизации функции» (fain of function) соответствующего гена с последующим контролем за качеством жизни особи. Ученые наблюдают за качеством жизни особи, развитием признаков старения и побочных реакций.

Первые геронтогены (в частности, age-1) были открыты у нематоды в лаборатории американского биолога Синтии Кеньон в конце 80-х гг. прошлого века. За последние десять лет у модельных животных выявлено около сотни генов, изменение активности которых замедляет скорость старения. В клетках/тканях они регулируют баланс процессов роста/размножения (при благоприятных условиях) и стрессоустойчивости/выживания (при неблагоприятных условиях).Исследователи полагают, что вклад таких генов в среднюю продолжительность жизни не превышает 25%. Условно такие гены у человека можно разделить на следующие виды:

  • гены, гомологичные генам, определяющим долгожительство животных других видов;
  • гены, участвующие в поддержании клеточного равновесия и репарации;
  • гены, ответственные за развитие основных заболеваний, связанных со старением.


graph-age.png

РИС. 1 Условная скорость старения некоторых систем и органов организма человека



Протеинкиназы


Факторы роста (growth factors, GF) как основные белки межклеточного сигналинга определяют судьбу клетки, запуская внутриклеточные каскады фосфорилирования различных белков. Ферменты фосфорилирования — это широкий класс протеинкиназ. Одним из центральных путей регуляции анаболизма клетки является каскад, запускаемый инсулином и инсулиноподобным фактором роста IGF-1. Их взаимодействие с мембранным рецептором инсулина/IGF-1 на внешней поверхности клетки активизирует на внутренней поверхности мембраны клетки фермент фосфоинозитол-3-уиназу (PI3K) с образованием низкомолекулярного посредника (в данном случае — фосфоинозитид-3,4,5-трифосфата), который, в свою очередь, активизирует 3-фосфоинозитид-зависимую киназу 1 (PDK-1). И уже далее происходит активизация киназ Akt/PKB и SGK-1 (рис. 2).

Это позволяет нормально протекать ростовым процессам в клетке. Важно, что на фоне нормального роста клетки при благоприятных условиях питания ее стрессоустойчивость снижается (за счет выключения транскрипционного фактора FOXO), следовательно, ускоряется старение. И, наоборот, мутации генов перечисленных киназ продлевают жизнь модельных животных.

TOR (target of rapamycin)


Отдельное внимание стоит обратить на семейство киназ TOR, которое эволюционно консервативно — от дрожжей до человека (рис. 2). TOR участвует в регуляции многих клеточных анаболических процессов (обязательно в присутствии достаточного количества питательных веществ, прежде всего аминокислот): транскрипции/трансляции, биогенеза рибосом, синтеза белков, увеличения массы и размеры клетки (роста клетки), метаболизма углеводов и аминокислот, организации активного цитоскелета. Важно, что высокая активность TOR выключает уникальный процесс аутофагии, позволяющий клетке в условиях стресса проводить «инвентаризацию» внутреннего содержимого и утилизировать поврежденные и излишние органеллы и/или накопления. Выключение функции компонентов TOR-каскада продлевает жизнь модельным животным — нематодам и дрозофилам, что может быть связано с переключением программы развития и роста на программу поддержания жизнеспособности в условиях стресса. В случае мутации TOR стресс-ответ запускается даже в отсутствие внешнего стресса (например, голода или перегрева), что позволяет лучше справляться со спонтанным внутриклеточным стрессом и жить дольше.

Условная схема регуляции

РИС. 2 Условная схема регуляции одного из основных анаболических процессов в клетке



Стресс-индуцируемые киназы и транскрипционные факторы устойчивости к стрессу


JNK- и MST-1-зависимые каскады фосфорилирования выполняют эволюционно консервативную (от нематод до млекопитающих) функцию регуляции различных форм устойчивости к стрессам через активизацию транскрипционных факторов FOXO и HSF-1 (рис. 2). Как следствие, в результате сверхактивизации JNK наблюдается увеличение продолжительности жизни.

Семейство белков FOXO играет ключевую роль в ответе на различные виды стресса и регулирует широкий спектр реакция клетки — изменение метаболизма, задержку клеточного цикла, дифференцировку, апоптоз и старение, что и определяет роль FOXO-зависимых механизмов в детерминации продолжительности жизни. Активизация инсулин/IGF-1-пути приводит к выключению трансактиваторной функции FOXO (препятствуя его переходу из цитоплазмы в ядро). При действии стрессоров инсулиновый путь инактивируется, а JNK (и SIRT1), напротив, индуцируются. В результате дефосфорилированный транскрипционный фактор FOXO перемещается в ядро, что приводит к остановке роста клетки (через транскрипцию гена p27, ингибирующего циклинзависимые киназы) и увеличению ее устойчивости к стрессу. Это и лежит в основе повышения продолжительности жизни организма. К FOXO-регулируемым относятся такие гены продолжительности жизни, как гены супероксиддисмутазы, каталазы, белков теплового шока HSP и белка репарации GADD45.

Сверхактивизация некоторых из этих генов (супероксиддисмутазы, каталазы и белков теплового шока) сама по себе способна приводить к увеличению продолжительности жизни модельных животных. Американский геронтолог Ричард Катлер показал, что продолжительность жизни животных и человека прямо пропорциональна соотношению активности супероксиддисмутазы (одного из основных ферментов-антиоксидантов) и интенсивности обмена веществ.

Транскрипционный фактор HSF-1 индуцируется в ответ на тепловой шок и контролирует гены ответа на стресс, ответственные за увеличение продолжительности жизни, такие как гены малых белков теплового шока HSP.

Деацетилазы


Деацетилазы семейства SIRT-1 (сиртуины) в ответ на стрессовые воздействия подавляют проапоптозную функцию транскрипционных факторов p53 и FOXO, а также репрессируют гены, контролирующие участие в стресс-ответе эндоплазматической сети, способствуя выживаемости клетки и увеличению продолжительности ее жизни. Считается, что позитивная роль аутофагии тоже реализуется через механизм активизации сиртуинов.

Ген Klotho


Klotho еще сравнительно молодой в плане изученности генов. Сейчас ведется множество исследований данного гена. Ясно одно: он является геном антистарения. Сверхэкспрессия Klotho приводит к увеличению продолжительности жизни мышей. Кодируемый данным геном пептидный гормон ингибирует эффекты инсулин/IGF-1-пути, увеличивая устойчивость к окислительному стрессу на уровне клетки и организма (рис. 2). К геронтогенам также относят:

  • p53 и p21

  • (p21 — это основная мишень p53 на пути ингибирования циклинзависимых киназ). Они управляют клеточным циклом и клеточным старением путем реализации генетической программы необратимой остановки клеточного цикла при наличии нерепарируемых повреждений ДНК, что блокирует реакцию клетки на пролиферативные стимулы и факторы роста. p53 экспрессируется повсеместно во всех типах клеток в виде неактивного, латентного транскрипционного фактора и активизируется только тогда, когда клетка подвергается различным стрессам (таковыми являются: потеря теломер, повреждение ДНК, активизация онкогенов и оксидативный стресс). Несмотря на то, что в стареющих клетках (например, фибробластах) уровень белка p53 или его мРНК не увеличивается, возрастает степень его фосфорилирования и, следовательно, ДНК-связывающая активность. p53 играет определяющую роль не только при старении пролиферирующих клеток, но и постмитотических, таких как нейроны или клетки сердечной мышцы. Линии мышей с измененными (сверхактивными) формами p53 характеризуются ускоренным старением;

  • p16, p14 (ARF)

  • Также представляют собой ключевые регуляторы клеточного старения. Белок p16, как и p21, выступает в роли ингибитора циклин-зависимых киназ. Экспрессия p16 заметно увеличивается с возрастом практически во всех тканях. Это может быть результатом активизации митоген-активируемой протеинкиназы p38 в ответ на оксидативный или генотоксический стресс, что опосредованно повышает уровень экспрессии p16;

  • p66

  • При мутации гена p66 у мышей наблюдается увеличение продолжительности жизни. В норме этот ген в ответ на p53-зависимую активизацию увеличивает выработку активных форм кислорода в клетке и вызывает ее апоптоз.

Заказать
Заказать
Укажите, пожалуйста, компанию, которую Вы представляете и род деятельности
Консультация со специалистом
Укажите, пожалуйста, компанию, которую Вы представляете и род деятельности
Заказать статью

Укажите, пожалуйста, компанию, которую Вы представляете и род деятельности
Консультация со специалистом
Укажите, пожалуйста, компанию, которую Вы представляете и род деятельности